Анемія Фанконі – це спадкове захворювання, яке передається за аутосомно-рецесивним типом. Воно характеризується порушеннями в процесах кровотворення, формуванням злоякісних новоутворень, вад розвитку та ламкістю хромосом. Симптомами є часті кровотечі, синці на шкірі, млявість, блідість і схильність до інфекцій. Діагностика здійснюється за допомогою лабораторних методів, включаючи цитогенетичні, молекулярно-генетичні та клінічні дослідження крові, а також мієлограму. Основними методами лікування є пересадка кісткового мозку, медикаментозна підтримка кровотворення та переливання крові.
Факторы
Хвороба має спадковий характер і виникає при передачі аномального гена від батьків до дитини. Встановлено 15 генів, мутації яких призводять до розвитку анемії Фанконі. Серед них 14 розташовані на аутосомах і мають рецесивний тип спадкування, тоді як 1 ген присутній в X-хромосомі (чоловіком). Усі зазначені гени відповідають за синтез конкретного ферменту, що відповідає за ремонт ДНК.
Аутосомно-рецесивне успадкування означає, що і батько, і мати повинні бути носіями генетичної патології. При цьому самі вони зазвичай здорові. Ймовірність того, що в такій сім’ї народиться хворий дитина, становить 25%. Генетична панмієлопатія виявляється у дітей і дорослих, які успадкували від обох батьків один і той же мутований ген. У дуже рідкісних випадках анемія викликається передачею дефектної Х-зчепленої хромосоми. Жінки можуть бути носіями мутації, тоді як захворювання проявляється лише у хлопців. Ймовірність розвитку патології у сина при наявності у матері мутованого гена становить 50%.
В нормі в організмі функціонують спеціалізовані ферментні системи, які відновлюють розриви молекул ДНК, що зазнали ушкоджень під час біосинтезу або під впливом хімічних і фізичних агентів. При анемії Фанконі виявляється генетичний дефект у кластері білків, які відповідальні за репарацію ДНК, що викликає збільшену ламкість хромосом. Як наслідок, у пацієнтів виникають порушення роботи кісткового мозку – неоплазії і апластична анемія. Онкологічні захворювання зазвичай проявляються у вигляді гострого мієлоїдного лейкозу – злоякісної пухлини мієлоїдного походження крові, що сприяє накопиченню змінених білих кров’яних клітин, які пригнічують утворення еритроцитів, тромбоцитів і нормальних лейкоцитів. При апластичній анемії через дисплазію кісткового мозку різко пригнічується ріст і дозрівання усіх трьох типів клітин крові.
Ознаки анемії Фанконі
У більше ніж половини пацієнтів відзначаються вроджені аномалії розвитку внутрішніх органів і опорно-рухової системи. Деформації кісток проявляються характерним зовнішнім виглядом: пацієнти зазвичай низького зросту, мають зменшений розмір голови, відсутність або значне укорочення великого пальця на руках, недорозвинення променевої кістки, вроджений вивих стегна та/або наявність шийного ребра, а також клишоногість і недорозвинене підборіддя (так зване «пташине обличчя»). Для таких пацієнтів характерна гіперпігментація шкіри у вигляді світлих і коричневих плям.
Неврологічні розлади проявляються у вигляді косоокості, недорозвинення одного або обох очей, опущення верхньої повіки, тремтіння очей, глухоти, а також розумової відсталості. Хворі часто мають незрілі статеві органи, у деяких відсутнє одне або обидва яєчка. До поширених аномалій будови органів можна віднести вади сечовидільної системи: подвоєння сечоводів або балії, підковоподібні нирки, ниркові кісти, а також зміщене зовнішнє отвір уретри (гіпоспадія). Вроджені пороки серця включають атрезію тристулкового клапана, дефект міжпередсердної перегородки, мітральний стеноз, дефект міжшлуночкової перегородки. Пацієнти страждають від недостатності нирок і серця.
Основні симптоми пов’язані з поступовим погіршенням функцій кісткового мозку. Чаще за все вони проявляються в дитячому віці (у 5-10 років). Внаслідок зменшення кількості тромбоцитів спостерігається підвищена кровоточивість: при травмах кров довго не зупиняється, часто виникають носові кровотечі, менструальні виділення стають рясними, на тілі з’являються “безпричинні” синці. Зниження рівня еритроцитів призводить до анемії, що виявляється в слабкості, швидкій втомлюваності, запамороченнях, непритомності, блідості шкіри, прискореному пульсі і задишці. Недостатня кількість лейкоцитів знижує опірність до інфекцій. З часом можуть розвинутись лейкоз, мієлодиспластичний синдром та онкологічні захворювання.
Ускладнення
Найпоширенішим ускладненням є часті інфекційні захворювання. У пацієнтів можуть виникати ГРВІ, ангіна, риніт, бронхіт, грип, тиф, герпес. Рецидивуючий характер цих захворювань і їх важкий перебіг сприяють деструкції органів і збільшують ризик сепсису. Ще одним ускладненням спадкової анемії є злоякісні новоутворення, такі як лейкемія та епітеліальні пухлини органів голови, шиї й статевих органів. Лікування раку у таких пацієнтів ускладнюється через підвищену ламкість і знижену репарацію ДНК, що обмежує можливість застосування променевої терапії та цитотоксичних препаратів. Крім того, порушення згортання крові може призводити до значних крововтрат.
Діагностика
Огляд пацієнтів здійснюють онкологи, гематологи, педіатри та лікарі-генетики. Діагностика розпочинається з аналізу анамнезу та скарг. Лікар з’ясовує, чи є це спадкове захворювання у близьких родичів, а також уточнює, коли з’явилися перші ознаки хвороби та чи були ранні звернення до медиків.
Під час огляду оцінюється загальний стан пацієнта, виявляються аномалії розвитку, гіперпігментовані плями, а також кровотечі і синці. У більшості випадків виявити типові деформації кісток чи недорозвинення очей не становить труднощів. Для підтвердження діагнозу та розмежування анемії Фанконі та набутого анапластичного анемії проводиться ряд лабораторних аналізів:
- Клінічний аналіз крові. Специфічні зміни в клітинному складі крові. На початкових стадіях порушення кровотворення виявляється тромбоцитопенія та лейкопенія, а на пізніших стадіях – панцитопенія (значне зменшення кількості еритроцитів, лейкоцитів та тромбоцитів). Може спостерігатися помірний гемоліз без гіпербілірубінемії, проте з ретикулоцитозом. Показник ШОЕ підвищений до 60-80 мм/год.
- Цитогенетичне дослідження клітин. Здійснюється тест з діепоксібутаном та мітоміцином C, що відображає частоту і спектр хромосомних аберацій. Показники ДЕБ-тесту понад 45% свідчать на користь генетичної анемії, прикордонний рівень складає 11-45% (частка клітин з хромосомними розривами).
- Молекулярно-генетичний аналіз клітин. Вивчаються гени, мутації в яких можуть спричинити розвиток захворювання. У 60-70% випадків мутації виявляються в парі генів FANCA, в 14% – в алелях FANCC, в 10% – в генах FANCG. Частота мутацій в інших парах становить 0,2-3%.
- Мієлограма. Загалом виявляється збільшена кількість плазматичних клітин і макрофагів, що фагоцитують жири. Кількість недиференційованих клітин – в межах норми. Спостерігається зниження концентрації клітин мієлоцитарного ряду та підвищення кількості лімфоцитів.
Терапія анемії Фанконі
Головна терапія орієнтована на відновлення кровотворення. Лікувальні методи обираються індивідуально, враховуючи тяжкість хвороби, вік пацієнта, а також присутність і рівень вираженості вроджених аномалій. Додатково проводиться терапія інфекцій та онкологічних захворювань, а також здійснюються реабілітаційні заходи. Для лікування анемії застосовуються такі методи:
- Трансплантація кісткового мозку (ТКМ) є найефективнішою в довгостроковій перспективі, проте має свої протипоказання та іноді супроводжується ускладненнями. Найкращий вік для проведення процедури – до десяти років. Донорами можуть бути здорові брати і сестри, які відповідають критеріям сумісності. Передопераційна інтенсивна терапія (кондиціонування) пов’язана з ризиком токсичного впливу на органи. Після трансплантації існує велика ймовірність виникнення гострого або хронічного імунного конфлікту між клітинами донора та реципієнта.
- Стимуляція blood production медикаментозними засобами. У випадках, коли трансплантація неможлива, пацієнтам рекомендується консервативне лікування, яке тимчасово покращує їхнє стан. Вироблення кров’яних клітин стимулюється андрогенами (чоловічими статевими гормонами) та факторами росту гемопоезу, такими як еритропоетин, фактор стовбурових клітин та інтерлейкіни-1-12. Одночасно застосовуються імунодепресанти. Медикаментозне лікування може підтримувати високу якість життя хворих протягом багатьох років, проте його ефективність поступово зменшується.
- Переливання компонентів крові. У разі виражених побічних ефектів або наявності протипоказань до етіотропної терапії (трансплантації або стимуляції кровотворення) проводяться процедури гемотрансфузії. Для переливання використовуються омивані еритроцити – донорські червоні кров’яні клітини, очищені від поверхневих білків. При кровотечах і знижені рівня тромбоцитів пацієнтам вводиться тромбоцитарна маса.
