Спадковий ангіоневротичний набряк – це генетична патологія, що характеризується недостатністю інгібітора С1-компонента комплементу. Основними симптомами є рецидивуючі набряки шкірних покровів, слизових оболонок і органів черевної порожнини, які можуть супроводжуватися задухою (при набряку горла), блювотою та болями в животі (при ураженні черевної порожнини). Діагностика проводить на основі клінічного огляду, аналізу спадкового анамнезу, визначення рівня С1-інгібітора, а також компонентів С4 і С2 у плазмі крові, молекулярно-генетичних досліджень. Лікування передбачає компенсацію абсолютного або функціонального дефіциту С1-інгібітора, застосування блокаторів брадикинина та калікреїну, а також використання свіжозамороженої донорської плазми.
Фактори спадкового ангіоневротичного набряку
Основною причиною виникнення спадкового ангіоневротичного набряку є первинний імунодефіцит, який проявляється в дефіциті або функціональній неповноцінності інгібітора естерази одного з компонентів комплементу – С1. Це призводить до порушення інгібування активації інших елементів цієї системи – С4 і С2, що викликає ще більше порушення функціонування даного імунного механізму.
Генетикам вдалося ідентифікувати ген, що відповідає за 98% випадків спадкового ангіоневротичного набряку — це C1NH, розташований на 11-й хромосомі, який кодує вказаний інгібітор естерази С1. Різні мутації можуть призводити до різновидів захворювання з різними перебігами, які мають схожі клінічні прояви, але відрізняються при проведенні певних діагностичних тестів.
При деяких типах мутації гена C1NH синтез білка-інгібітора С1 повністю зупиняється, внаслідок чого його немає в плазмі крові, а система комплементу активується через малоефективні альтернативні механізми. В інших ситуаціях спадковий ангіоневротичний набряк виникає за нормальних рівнів інгібітора в крові, проте генетичний дефект C1NH призводить до порушення структури активного сайту цього ферменту. В результаті інгібітор С1 стає функціонально недостатнім, що викликає розвиток захворювання. Також існують рідкісні форми спадкового ангіоневротичного набряку, при яких не виявляється ні змін у кількості чи активності інгібітора естерази С1, ні мутацій в гені C1NH – етіологія і патогенез таких станів на сьогоднішній день залишаються невідомими.
Припинення інгібування активності компонентів комплементу (С1, С2, С4) призводить до активації імунної реакції, схожої на алергічну, зокрема на кропив’янку. Компоненти комплементу здатні розширювати кровоносні судини глибоких шарів шкіри, збільшуючи їх проникність, що викликає дифузію плазматичних компонентів в міжклітинний простір шкіри та слизових оболонок, що призводить до набряків. Значну роль у розвитку спадкового ангіоневротичного набряку відіграють вазоактивні поліпептиди – брадикинин і калікреїн, які ще більше посилюють набряк, а також викликають спазми гладкої мускулатури шлунково-кишкового тракту. Ці процеси зумовлюють різноманітність симптомів спадкового ангіоневротичного набряку: набряклість шкіри (в зоні кінцівок, обличчя, шиї) і слизових оболонок (ротової порожнини, гортані, глотки), болі в животі та диспепсичні розлади, що виникають внаслідок поєднання набряків і спазмів.
Типи спадкового ангіоневротичного набряку
На сьогоднішній день ідентифіковано три основні типи спадкового ангіоневротичного набряку. Різниця в клінічному протіканні цих форм патології є незначною, тому для визначення типу захворювання використовують спеціальні діагностичні методи. Для лікаря-імунолога вкрай важливо з’ясувати, який тип спадкового ангіоневротичного набряку має пацієнт, оскільки це істотно впливає на стратегію лікування цієї патології:
- Первинний спадковий ангіоневротичний набряк 1-го типу (НАО-1) є найбільш розповсюдженою формою цього захворювання, реєструється у 80-85% пацієнтів. Причина НАО-1 полягає в відсутності гена C1NH або в нонсенс-мутації, що призводить до ненародження інгібітора С1 в організмі.
- Другий тип спадкового ангіоневротичного набряку (НАО-2) – це більш рідкісна форма, що зустрічається лише у 15% хворих. Він викликаний також генетичним дефектом у гені C1NH, проте тут інгібітор С1 продовжує синтезуватися, але його структура активного центру виявляється зміненою. Внаслідок цього інгібітор стає неповноцінним і не здатним виконувати свої функції.
- Спадковий ангіоневротичний набряк 3-го типу – це нововиявлена форма захворювання, етіологія і патогенез якої досі недостатньо вивчені. Встановлено, що при цьому типі набряку не спостерігаються мутації в гені C1NH, залишається нормальною кількість інгібітора естерази компонента комплементу С1 і його функціональна активність. Іншої інформації про цю форму або їх комбінації спадкового ангіоневротичного набряку немає.
Симптоми спадкового ангіоневротичного набряку
Зазвичай, під час народження та в дитинстві (за винятком рідкісних випадків) спадковий ангіоневротичний набряк не проявляє жодних симптомів. Часто перші прояви захворювання виникають у підлітковому віці через стреси та гормональні зміни, що відбуваються в цьому періоді. Однак спадковий ангіоневротичний набряк може з’явитися також пізніше – у віці 20-30 років або навіть у літніх людей. Найчастіше першому нападу передує якесь провокуюче явище:
- сильний емоційний стрес,
- важка хвороба,
- хірургічна операція,
- вживання певних медичних препаратів.
Згодом «поріг чутливості» до провокуючих факторів зменшується, і напади трапляються дедалі частіше – спадковий ангіоневротичний набряк стає рецидивуючим.
Головним симптомом захворювання у більшості пацієнтів є набряк шкіри та підшкірної клітковини на руках, ногах, іноді на обличчі і шиї. У тяжчих випадках набрякові процеси проявляються на слизових оболонках ротової порожнини, гортані та глотці, що може призвести до задухи (асфіксії) – це є найбільш поширеною причиною летальних випадків при спадковому ангіоневротичному набряку. В інших ситуаціях основними симптомами стають прояви з боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювота, болі та спазми в животі, іноді клінічна картина може нагадувати «гострий живіт». У деяких випадках спадковий ангіоневротичний набряк характеризується комбінацією набряку шкіри, слизових оболонок і ураження шлунково-кишкового тракту.
Діагностика ангіоневротичного набряку спадкового походження
Для виявлення спадкового ангіоневротичного набряку необхідно використовувати дані фізикального огляду пацієнта, аналіз його спадкового анамнезу, визначення рівня інгібітора С1 в крові, а також дослідження компонентів комплементу С1, С2, С4 і молекулярно-генетичні аналізи. У фазу загострення захворювання під час огляду виявляється набряк шкіри або слизових оболонок; пацієнти можуть скаржитися на болі в животі, блювоту і діарею. У випадку спадкового ангіоневротичного набряку 1-го типу у крові повністю відсутній інгібітор естерази С1, а концентрації індикаторних компонентів комплементу значно знижені.
У випадку другого типу захворювання у плазмі крові може бути виявлена незначна кількість інгібітора С1; в рідкісних випадках його рівень відповідає нормі, але з’єднання має знижену функціональну активність. Для всіх трьох форм спадкового ангіоневротичного набряку рівні С1, С2 і С4 не перевищують 30-40% від норми, тому цей показник є вирішальним у діагностиці цього стану.
Аналіз спадкового анамнезу пацієнта часто виявляє, що аналогічне захворювання наявне принаймні в кількох поколіннях його предків та інших родичів. Проте відсутність ознак сімейного характеру патології не є категоричним показником, який дозволяє виключити спадковий ангіоневротичний набряк – приблизно у 25% хворих це стан викликаний спонтанними мутаціями і вперше проявляється в родині. Молекулярно-генетична діагностика проводиться шляхом автоматичного секвенування гена C1NH для виявлення мутацій. Диференціальну діагностику потрібно здійснювати з набряком алергічного походження і набутими формами дефіциту інгібітора С1.
Терапія спадкового ангіоневротичного набряку
Терапію спадкового ангіоневротичного набряку можна розділити на два види: лікування для зняття гострого нападу хвороби та профілактичний прийом ліків для запобігання їх прояву. У випадку гострого набряку Квінке, викликаного НАО, звичайні протипоказані анафілактичні заходи (адреналін, стероїди) виявляються неефективними. Необхідно застосовувати нативний або рекомбінантний інгібітор С1, антагоністи брадикініну і калікреїну, а в разі їх відсутності – проводити переливання свіжозамороженої плазми. Таке лікування слід розпочинати якомога раніше, в ідеалі – при перших проявах спадкового ангіоневротичного набряку.
Довгострокова профілактика захворювання здійснюється у випадках, коли напади трапляються занадто часто (більше ніж раз на місяць), якщо в анамнезі є випадки набряку гортані, задухи або госпіталізації в реанімаційне відділення. До профілактичних заходів входить застосування андрогенів, екзогенних (рекомбінантних або нативних) форм інгібітора естерази С1, а також антифібринолітичних препаратів. У випадку доброякісного перебігу спадкового ангіоневротичного набряку – з поодинокими нападами, які швидко минають – таке лікування може бути не призначене. Проте, напередодні хірургічних або стоматологічних втручань, а також при фізичних і розумових навантаженнях рекомендується короткостроковий прийом зазначених засобів для зменшення ризику розвитку нападу.
