Болезнь Менкеса

Хвороба Менкеса є спадковим генетичним захворюванням, яке виникає з частотою 1 випадок на 40-350 тисяч новонароджених хлопців.

Недостатність міді, що викликає розвиток цієї патології, швидко негативно позначається на здоров’ї дитини. Без лікування такі хворі значно відстають у розвитку вже з перших місяців і можуть померти до 2-3 років. Як і всі генетичні захворювання, синдром Менкеса важко піддається лікуванню. Проте, науковці щороку вдосконалюють наявні методи терапії та розробляють нові.

Хвороба Менкеса: причини та симптоми

Хвороба Менкеса ─ це генетичне захворювання, яке виявляється виключно у хлопчиків. Аномалія успадковується від матері, яка має патологічний ген ATP7A у своїй ДНК. Хоча хвороба передається від жінок, вони самі є лише носіями цієї патології. Синдром Менкеса проявляється у поганому засвоєнні міді організмом, внаслідок чого дитина вже в утробі починає страждати від її дефіциту. Часто діти народжуються недоношеними.

Ознаки захворювання починають з’являтися в перші місяці життя.

Недостатність міді проявляється такими симптомами:

• Складні,
• крихкі,
• витки волосся.

Цей симптом є настільки осередковим, що синдром часто іменується хворобою сталевих або кучерявих волосин. Аналіз волокон під мікроскопом є одним із методів діагностики цього захворювання:

1. Затримка у фізичному розвитку.
2. Проблеми з харчуванням.
3. Хронічний розлад травлення – тривала діарея.
4. Судоми.
5. Бліда в’яла шкіра (мікроелемент мідь впливає на синтез колагену), при цьому новонароджені можуть мати надто круглі рум’яні щоки.
6. Відсутність емоцій (через порушення виробництва дофаміну).
7. Остеопороз та інші проблеми з кістковою системою.

Хвороба розвивається, і з віком симптоми стають помітнішими. Нестача міді впливає на функцію головного мозку, внаслідок чого батьки можуть помічати у дитини затримку психічного розвитку. У дітей із синдромом Менкеса часто спостерігаються запальні інфекційні захворювання, а сепсис або пневмонія можуть бути причинами летального результату.

Попри негативні прогнози, сучасні методи лікування надають цим дітям можливість на життя. Відомий приклад пацієнта з захворюванням Менкеса, який дожив до повноліття. У 2016 році Блейн Гренон (Blaine Grenon) відзначив своє 21-річчя. Ця молода людина не лише вміє справлятися з недугою, але й навчається в коледжі (Community College of Rhode Island). Хоча цей випадок є винятковим, історія Гренона надихає й інших, хто страждає від синдрому Менкеса.

Діагностика

Рання діагностика хвороби Менкеса є важливим чинником для її успішного лікування, оскільки захворювання прогресує, і кожен місяць, втрачених на реабілітацію, значно погіршує стан пацієнта. Генетичні порушення можуть запідозрити неонатологи під час огляду новонароджених. Проте точний діагноз можливий лише на основі аналізів і обстежень.

Для цього дитині надається:

• Аналіз крові та сечі щодо вмісту міді.
• Рентгенівське обстеження скелета (для виявлення патологій у кістках).
• МРТ або КТ головного мозку (виявляються атрофії, зокрема мозочка, фокусні осередки некрозу).
• Мікроскопічний аналіз волосся.
• Діагностика Менкеса завжди є комплексною; додатково може проводитися біопсія печінки для визначення рівня міді або інші дослідження.

Регулярні обстеження мають велике значення й для оцінювання результатів лікування у пацієнтів з раніше встановленим діагнозом. У 2014 році Кріс Чанг (Chris Chang) та команда дослідників з Каліфорнійського університету в Берклі створили кілька видів флуоресцентних зондів, що дозволяють визначати рівень міді у головному мозку. «Раніше не було систематичного моніторингу змін вмісту міді в організмі, через що лікарі стикалися з труднощами у встановленні залежності між мікроелементом і різними стадіями захворювання», – підкреслює дослідник. Завдяки новим зондами, зокрема Copper Fluor-3 (CF 3), стало можливим контролювати будь-які коливання вмісту міді. Ці зонди призначені для широкого спектра обстежень, але особливо важливі для пацієнтів з хворобою Менкеса.

Препарати: мідна замісна терапія

В основі лікування хвороби Менкеса в сучасній медицині лежить замісна терапія препаратами, що містять мідь. Один із поширених варіантів – медьсодержащий гистидин (незамінна амінокислота), який пацієнт повинен приймати щодня протягом усього життя. При такій терапії рівень міді стабілізується вже через 2-3 тижні. Однак основна проблема цих препаратів полягає в тому, що при тривалому використанні мідь може накопичуватися в нирках, що впливає на їх функції. Проте даний препарат вважається найбільш ефективним, і в даний час проводяться дослідження, пов’язані з його застосуванням. Зокрема, у 2017 році компанія Cyprium Therapeutics, що є дочірньою компанією Fortress Biotech, представила препарат CUTX-101 – підшкірну ін’єкцію гістідінату міді.

Згідно з проведеними дослідженнями, препарати сприяють підвищенню показників виживаності у пацієнтів, що страждають від синдрому Менкеса. Наразі компанія веде консультації з FDA (Управління з контролю за продуктами і медикаментами) щодо виробництва цього препарату та його застосування для лікування людей з цим спадковим захворюванням. У 2014 році науковці біотехнологічного центру RIKEN в Кобе (Японія) спільно з педіатрами Міського університету Осаки провели дослідження, скориставшись позитронно-емісійною томографією (ПЕТ). Завдяки ПЕТ вдалося оцінити, як розподіляється мідь в організмі після введення різних препаратів. Дослідження показало, що комбінація ін’єкцій міді з дисульфірамом або D-пеніциламіном сприяє адекватному розподілу цього мікроелемента – його основна частина потрапляє в мозок, а в нирках не накопичується. Експеримент проводили на мишах: одній групі вводили просто ізотоп міді, а іншій – комбіновані ін’єкції з дисульфірамом. У тварин з другої групи було виявлено краще розподілення мікроелемента по організму. Використання ПЕТ-діагностики для пацієнтів із синдромом Менкеса дозволить у подальшому ефективніше оцінювати вплив призначених ліків.

Генотерапія

Оскільки синдром Менкеса є генетичним захворюванням, будь-які ліки можуть лише тимчасово полегшити симптоми і не забезпечать повного одужання. Для досягнення реальних результатів необхідно вносити зміни в ДНК, усуваючи неправильно функціонуючі гени. Тому генна терапія сьогодні вважається найбільш перспективним напрямком. На даний момент нові технології проходять випробування і поки не застосовуються для лікування реальних пацієнтів. Однією з найпопулярніших сучасних технологій, яка має потенціал для лікування спадкових захворювань, є система CRISPR-Cas. За своєю суттю, ця технологія схожа на «ножиці», які впроваджуються в клітину, шукають аномальні ділянки і видаляють їх. Після такої процедури молекула ДНК відновлюється, дублюючи залишкову здорову частину ланцюга, що дозволяє усувати патології, які викликають захворювання.

Завдяки CRISPR-Cas теоретично можливо буде лікувати численні хвороби, причиною яких є один аномальний ген. Хоча технологія наразі далека від досконалості, її перспективи виглядають багатообіцяючими. Компанія Cyprium Therapeutics також пропонує лікування хвороби Менкеса за допомогою генної інженерії. Технологія AAV-ATP7A передбачає створення здорових генів ATP7A і їх впровадження в організм пацієнта. Клінічні дослідження цього методу заплановані на 2018 рік. Дослідження 2015 року, проведене вченими Університету Міссурі, також зіграло важливу роль у генній терапії хвороби Менкеса.

Метою їхньої роботи було встановити, чи ген ATP7A відіграє значну роль в усіх клітинах організму. Дослідження на мишах продемонструвало, що в певних випадках ця патологія не має суттєвого впливу на стан здоров’я. Наприклад, якщо мутація спостерігається лише в клітинах центральної нервової системи, це не суттєво позначається на загальному здоров’ї. У мишей з такою аномалією хвороба Менкеса проявлялася лише незначними неврологічними ознаками. «Якщо ми зможемо визначити, які органи або тканини найбільше залучені в процес засвоєння міді, у лікуванні ми зможемо зосередитися на цих ділянках», – підкреслив головний дослідник Майкл Петріс.