Хвороба Тея-Сакса (БТС) (відоме також як GM2 гангліоліпідоз, дефіцит гексозамінідази або рання дитяча амавротична ідіотія) – це аутосомно-рецесивне генетичне захворювання, що призводить до прогресуючого зниження розумових і фізичних здібностей у дитини.
Перші симптоми хвороби, як правило, з’являються близько 6 місяців. Цей розлад, зазвичай, призводить до летального результату у дитини приблизно у 4 роки.
Захворювання виникає внаслідок генетичного дефекту певного гена. Якщо дитина має БТС, це свідчить про те, що вона успадкувала по одній копії дефектного гена від обох батьків. Хвороба проявляється, коли в нервових клітинах мозку накопичується небезпечна кількість гангліозидів, що призводить до їхньої передчасної загибелі. Наразі не існує жодних ефективних ліків чи інших методів лікування для цієї патології. БТС є досить рідкісним у порівнянні з іншими рецесивними захворюваннями, такими як муковісцидоз (кістозний фіброз) і серповидно-клітинна анемія, які трапляються значно частіше.
Класифікація та симптоми
Хвороба Тея-Сакса поділяється на різні форми залежно від моменту появи неврологічних проявів. Конкретна форма захворювання вказує на різновид мутації.
Дослідження хвороб, що проводилися наприкінці ХХ століття, продемонстрували, що хвороба Тея-Сакса викликана мутаціями гена HEXA, який розташований на 15-й хромосомі. На сьогоднішній день виявлено значну кількість мутацій HEXA, а нові дослідження постачають дані про нові варіанти мутацій. Ці мутації часто фіксуються в кількох популяціях.
Кількість носіїв серед франко-канадців, що проживають на південному сході провінції Квебек, практично така ж, як серед ашкеназських євреїв, проте мутації, які спричиняють БТС в цих етнічних групах, відрізняються. Чимало представників етнічної групи Кейджн (теперішніми мешканцями південної Луїзіани) мають ті самі мутації, які найбільш поширені серед ашкеназських євреїв. Як уже зазначалося, ці мутації є вкрай рідкісними і не знайдені в генетично ізольованих популяціях. Отже, хвороба може виникнути лише внаслідок успадкування двох незалежних мутацій в гені HEXA.
Дитяча форма хвороби Тея-Сакса
У перші шість місяців після народження діти розвиваються звичайним чином. Але після того, як нервові клітини накопичують гангліозиди і розтягуються, відзначається поступове погіршення інтелектуальних і фізичних можливостей. Дитина стає сліпою, глухою і не здатною ковтати. М’язи починають атрофуватися, що призводить до паралічу. Як правило, смерть настає до чотирьох років.
Форма хвороби Тея-Сакса у підлітків
Цей вид захворювання трапляється дуже рідко і, як правило, проявляється у дітей віком від 2 до 10 років. У таких дітей виникають проблеми з когніцією та моторикою, а також порушення мови (дизартрія), складнощі з ковтанням (дисфагія) і нестабільність при ходьбі (атаксія), спостерігається спастичність. Пацієнти з підлітковою формою БТС, зазвичай, помирають у віці від 5 до 15 років.
Взрослая форма болезни Тея-Сакса (англ. LOTS)
Рідкісна форма розладу, відома як доросла варіанти хвороби Тея-Сакса або пізня форма хвороби Тея-Сакса (LOTS), проявляється у пацієнтів віком від 20 до 30 років. LOTS часто помилково діагностують і, зазвичай, не є летальною. Ця форма характеризується порушеннями ходи та поступовим погіршенням неврологічних функцій. Основні симптоми, що з’являються в підлітковому чи ранньому дорослому віці, включають: труднощі з мовленням і ковтанням, нестійкість ходи, спастичність, зниження когнітивних здібностей, а також розвиток психічних розладів, зокрема шизофренії у формі психозу.
До 1970-х і 80-х років, коли стало відомо про молекулярну природу захворювання, доросла та підліткова форми майже ніколи не розглядалися як варіанти хвороби Тея-Сакса. БТС, що виникає в підлітковому чи дорослому віці, часто діагностували як інші неврологічні порушення, як, наприклад, атаксія Фридрейха. Особи, які зазнали БТС у дорослому віці, зазвичай пересуваються в інвалідному візку, проте багато з них ведуть майже звичайне життя, але лише за умови адаптації до фізичних і психіатричних труднощів (які можна регулювати медикаментозно).
Патофізіологія
Хвороба Тея-Сакса розвивається через недостатню активність ферменту гексозамінідази А, який відповідає за біодеградацію певного класу жирних кислот, званих гангліозидами. Гексозамінідаза А є критично важливим гідролітичним ферментом, що міститься в лізосомах і виконує розкладення ліпідів. Коли гексозамінідаза А втрачає свою функцію, ліпіди накопичуються в мозку і заважають нормальним біологічним процесам.
Гангліозиди формуються і біодеградують швидко на початку життя, коли відбувається розвиток мозку. Пацієнтів і носіїв хвороби Тея-Сакса можна виявити шляхом проведення простого біохімічного аналізу крові, який визначає активність ензиму гексозамінідази А.
Для гідролізу GM2-гангліозиду потрібні три білки. Два з них — це субодиниці гексозамінідази А, а третій — малий гліколіпідний транспортний білок, відомий як GM2 білок-активатор (GM2A), який функціонує як субстрат для специфічного кофактора ферменту. Недостатність будь-якого з цих білків призводить до накопичення гангліозиду, переважно в лізосомах нервових клітин. Хвороба Тея-Сакса (разом із GM2 гангліозидозом та хворобою Сандхоффа) виникає через генетичні мутації, які передаються від обох батьків і блокують або сповільнюють процес розщеплення цих сполук. Більшість мутацій при БТС, за даними науковців, не впливають на функціональні елементи білка. Натомість, вони призводять до неправильного накопичення або зберігання ферменту, унаслідок чого внутрішньоклітинний транспорт стає неможливим.
Діагностика
Покращення створених методів тестування дозволило невропатологам значно точніше встановлювати діагноз хвороби Тея-Сакса та інших неврологічних розладів. Проте іноді хвороба Тея-Сакса може бути неправильно діагностована, оскільки лікарі не мають впевненості в тому, що це генетичне захворювання, властиве євреям ашкеназі.
Пацієнти з цим захворюванням мають “вишневе” пляма на макулі, яке лікар може легко виявити за допомогою офтальмоскопа на сітківці ока. Це пляма являє собою ділянку сітківки, що збільшується внаслідок накопичення гангліозидів у навколишніх гангліозних клітинах сітківки (які є нейронами центральної нервової системи). Таким чином, лише вишнева пляма макули є тією частиною сітківки, що забезпечує нормальний зір.
Мікроскопічне дослідження нейронів виявляє, що ці клітини розтягнуті (навантажені гангліозидами) через надмірне накопичення гангліозидів. Без застосування молекулярних методів діагностики тільки червоне пляма макули є характерною рисою і ознакою при діагностиці всіх випадків Гангліозідозу.
На відміну від деяких інших лізосомальних захворювань накопичення (наприклад, хвороби Гоше, Німана-Піка, Сандхоффа), гепатоспленомегалія не є типовою ознакою хвороби Тея-Сакса.
Профілактика
Скринінг
Скринінг БТС виконується двома можливими методами:
- Тест на визначення носія. Під час цього тестування визначається, чи має здорова людина одну копію мутації. Багато осіб, бажаючи пройти тест, складають пари з груп ризику, які планують створити сім’ю. Деякі люди й подружні пари проходять скринінг через знання про наявність генетичного захворювання у своїх предків або членів родини.
- Пренатальне тестування дозволяє визначити, чи успадкував плід дві дефектні копії гена, по одній від кожного з батьків. Для цього зазвичай потрібно багато інформації про сімейну історію та відомі мутації. Пренатальне тестування для БТС зазвичай проводять, якщо обидва батьки можуть бути потенційними носіями. У деяких випадках статус матері може бути відомий, тоді як інформація про батька або відсутня, або неможливо провести тестування. Тест можна виконати через аналіз активності ферменту HEXA в клітинах ембріона, отриманих за допомогою біопсії хоріона або амніоцентезу. Якщо мутація виявлена в обоє батьків, можна провести більш точне дослідження за допомогою технологій аналізу мутацій, зокрема ПЛР (полімеразна ланцюгова реакція, PCR).
Існує два технічних методи для тестування мутацій хвороби Тея-Сакса. Перший метод включає перевірку ферментативної активності, що передбачає оцінку фенотипу на молекулярному рівні шляхом вимірювання активності ферментів. Другий метод, аналіз мутацій, безпосередньо досліджує генотип, виявляючи відомі генетичні маркери.
Як і в усіх медико-біологічних дослідженнях, обидва підходи мають свої хибнопозитивні та помилковонегативні результати. Два методи застосовуються одночасно, оскільки перевірка ферментативної активності може змінюватися при всіх мутаціях, хоча деякі результати можуть бути сумнівними, в той час як аналіз мутацій дає надійні дані, але лише для відомих мутацій. Сімейна історія може бути використана для оптимізації тестування.
Пренатальна діагностика та тестування на носійство шляхом оцінки ферментативної активності стали доступні у 1970-х роках. Аналіз мутацій поступово був включений до переліку досліджень після 1990 року, коли знизилися витрати на ПЛР. Згодом, з розширенням відомої бази мутацій, аналіз став відігравати більш важливу роль.
Дослідження активності ферментів
Дослідження ферментативної активності дозволяє виявити людей із зниженим рівнем гексозамінідази А. З появою тестів, що визначають рівень цього ферменту в сироватці крові, стало можливим проведення широкомасштабного скринінгу хвороби Тея-Сакса серед груп населення з підвищеним ризиком виникнення захворювання, зокрема серед євреїв ашкеназі. Тест, розроблений наприкінці 1960-х і автоматизований у 1970-х роках, став першим медичним генетичним обстеженням. Під час його первісного застосування були зареєстровані деякі помилкові позитивні результати серед євреїв ашкеназі, які стали першою цільовою групою для скринінгу.
Успішне дослідження ферментативної активності в одній популяції не завжди на 100% застосовне до інших етнічних груп через различия в мутаційній основі. При наявності різних мутацій, рівень ферменту варіює, що відповідно впливає на результати аналізів. Багато поліморфізмів є нейтральними, в той час як деякі впливають на фенотип, не викликавши захворювань. Найбільш успішним було дослідження, проведене серед євреїв ашкеназі, оскільки в цій групі населення кількість алелей псевдодефіциту значно нижча, ніж у загальній популяції.
Сироватка крові залишається найкращим матеріалом для визначення рівня ферменту в організмі, оскільки її аналіз є недорогим і не потребує спеціальних інвазивних процедур. Зазвичай, цільна кров згортається нормально, проте для визначення активності ферменту слід проаналізувати його активність у лейкоцитах – білих кров’яних тільцях, які складають лише невелику частину всієї крові. Тестування сироватки крові лише в 10% випадків може дати сумнівні результати, якщо дослідження проводиться з матеріалом, що не належить до вищезазначених етнічних груп.
Зазвичай аналіз сироватки крові не використовується для оцінки активності ферменту у вагітних жінок або у тих, хто приймає гормональні контрацептиви. Для усунення цих недоліків були створені альтернативні методи, які дають змогу визначити необхідний рівень активності даного ферменту.
Дослідження мутацій
Хоча раніше дослідження мутацій у людей проводилися шляхом вилучення ДНК з великих тканинних зразків, сучасні технології, зокрема полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР), дозволяють збирати невеликі зразки тканини за допомогою мінімально інвазивних методів і знизити витрати. Технологія ПЛР сприяє збільшенню обсягу ДНК, що дає змогу перевіряти генетичні маркери для виявлення реальних мутацій. Існуюча методика ПЛР тестує набір найбільш поширених мутацій, проте залишається невелика ймовірність отримання помилково позитивних або негативних результатів.
Цей метод виявляється більш дієвим, коли відомі походження (родовід) обох батьків, що задовольняє умови для вибору відповідних генетичних маркерів. Генетичні консультанти, що працюють з парами, які мають намір стати батьками, аналізують ризикові чинники, беручи до уваги родовід потенційних батьків, щоб визначити найбільш підходящий метод тестування. Технології аналізу мутацій істотно знизили свої витрати з 1980 року завдяки технічному прогресу, що відбувався паралельно з розвитком у сфері обчислень та обробки інформації. Одночасно з цим, число відомих мутацій зросло, що дозволило дослідникам і практикам правильно інтерпретувати отримані дані про мутації.
Незабаром стане доступним за розумну ціну визначення послідовності та аналіз всього гена HEXA для людей, які належать до групи ризику. Існує також ймовірність, що в майбутньому всі люди, навіть ті, у кого немає відомих ризиків, зможуть дозволити повне дослідження нуклеотидної послідовності свого генома (секвенування). Це стане можливим завдяки впровадженню сучасних біотехнологій (персоналізована геноміка як складова більш широкої персоналізованої медицини). Така перевірка допоможе виявити як нові, так і відомі мутації. Оскільки вартість аналізу мутацій постійно зменшується, генетики повинні враховувати, що повне секвенування генома може виявити багато поліморфізмів, більшість з яких є нейтральними або нешкідливими.
Успішний досвід скринінгу євреїв Ашкеназі
Скринінг носіїв хвороби Тея-Сакса став одним із перших значних досягнень у галузі генетичного консультування та діагностики. Проактивне тестування виявилося досить ефективним для зменшення частоти захворювання БТС серед євреїв Ашкеназі як в Ізраїлі, так і серед представників діаспори. У 2000 році Майкл Кабак (Michael Kaback) зазначив, що в Сполучених Штатах і Канаді кількість випадків хвороби БТС серед єврейського населення зменшилася більш ніж на 90% завдяки запровадженню генетичного скринінгу.
18 січня 2005 року ізраїльська газета “Га-арец” (“Haaretz”) повідомила, що хвороба Тея-Сакса, яка є однією з найбільш розповсюджених хвороб серед єврейського населення, була майже повністю ліквідована. У 2003 році в Північній Америці з 10 немовлят, які народилися з БТС, жодне не походило з єврейської родини. В Ізраїлі в 2003 році тільки одна дитина була народжена з хворобою Тея-Сакса, а за попередніми даними на початку 2005 року встановлено, що у 2004 році не було жодного немовляти, яке б народилось із БТС.
Методи профілактики (попередження) захворювання
Щоб уникнути або зменшити випадки захворювання на хворобу Тея-Сакса серед єврейського населення
Три підходи були застосовані до ашкеназів:
- Пренатальна діагностика. Якщо обидва батьки є носіями, пренатальний генетичний тест може виявити, чи успадкував плід дефектну копію гена від обох батьків. Для пар, які розглядають можливість перервання вагітності, це виключає ймовірність БТС, але в деяких сім’ях питання аборту викликає етичні дебати. Біопсія хоріону (CVS), що може бути виконана після 10-го тижня вагітності, є найпоширенішим видом пренатальної діагностики. Як CVS, так і амніоцентез (аналіз навколоплідних вод) несуть ризики для розвитку плода, тому треба зважати на всі потенційні переваги, особливо якщо відомо тільки про статус носія одного з батьків.
- Вибір партнера. У ортодоксальних єврейських спільнотах Комітет попередження генетичних захворювань (Dor Yeshorim) проводить анонімний скринінг, що допомагає уникнути одруження пар, які можуть народити дитину з хворобою Тея-Сакса або іншим генетичним захворюванням. Номі Стоун (Nomi Stone) з Дартмутського коледжу описує цей підхід наступним чином: –
- “Ортодоксальні єврейські студенти проходять аналіз крові для виявлення наявності гена, що викликає БТС, і замість безпосередніх результатів кожній особі присвоюється шестизначний ідентифікаційний номер. Партнери можуть зателефонувати на гарячу лінію, і якщо обидва батьки є носіями, їх вважають “несумісними”. Статус кожної особи не оголошується, щоб уникнути можливості стигматизації та дискримінації». Стоун підкреслює, що цей підхід ефективний у вузьких групах, таких як хасиди або ортодоксальні євреї, проте малоефективний у загальній популяції.
- Предімплантаційна генетична діагностика. Після отримання яйцеклітин для штучного запліднення і зачаття поза маткою можна перевірити ембріони до їх імплантації. Для перенесення в матку обираються тільки здорові ембріони. Окрім хвороби Тея-Сакса, ПГД також застосовується для запобігання муковісцидозу, серповидно-клітинної анемії, хвороби Хантінгтона та інших генетичних розладів. Однак даний метод вимагає значних витрат через використання дорогих інвазивних медичних технологій.
Терапія
На сьогодні існує відсутність ефективних методів лікування або препаратів для БТС. Навіть за найкращого догляду, діти з дитячою формою цього захворювання помирають до 5 років, а доросла форма може лише затримуватися. Хоча експериментальні дослідження тривають, медичне лікування для інфантильної БТС наразі не існує. Пацієнти отримують паліативну допомогу для полегшення симптомів. Немовлятам встановлюють живильні трубки, коли вони не можуть більше ковтати їжу. Завдяки вдосконаленню паліативного догляду (зменшенню проявів захворювання) вдається дещо продовжити виживання дітей з цим діагнозом, проте поки не з’явилося терапії, що могла б зупинити або значно уповільнити прогресування хвороби.
Епідеміологія
Історично склалося, що єврейське населення східноєвропейського походження (ашкеназі) демонструє вищий рівень захворюваності на хворобу Тея-Сакса та інші ліпідні накопичувальні захворювання. Перші зафіксовані випадки цієї хвороби серед євреїв відносяться до XV століття в Європі. У Сполучених Штатах приблизно 1 з 27-30 євреїв Ашкеназі є рецесивними носіями хвороби. Поширеність подібна серед франко-канадців і в спільноті кейджнов у Луїзіані. Серед ірландських американців ймовірність становить 1 з 50, тоді як серед загального населення носіями (гетерозиготами) є приблизно 1 з 300 осіб.
Виділено три загальні класи теорій, які можуть пояснити високу частоту носіїв хвороби Тея-Сакса серед євреїв Ашкеназі:
- Переваги гетерозигот над гомозиготами. Згідно з цією теорією, яка стосується конкретної алелі, носії мутацій мають вибіркову перевагу в певних екологічних умовах.
- Репродуктивна компенсація. Батьки, які втратили дитину через хворобу, зазвичай намагаються “компенсувати” цю втрату, народжуючи інших дітей, щоб замінити померлу. Це може сприяти збереженню кількості та, можливо, навіть підвищенню частоти аутосомно-рецесивних захворювань.
- Ефект засновника. Ця теорія стверджує, що підвищена частота мутації 1278insTATC є наслідком випадкового генетичного дрейфу (зміна частоти проявів певного гена у популяції), що посилює високу частоту, яка випадково виникла серед населення.
Вивчення мутацій БТС із застосуванням нових молекулярних методів, включаючи нерівноважне зчеплення генів та аналіз злиття, призвело до єдиної думки серед дослідників на підтримку теорії ефекту засновника.
